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Para comprender la complejidad de las piezas que componen el puzle del Alzheimer, incluyendo las causas y mecanismos que explican cómo se produce una enfermedad o los procesos patológicos que conducen a ella, basta con asomarse a la diversidad de vías de investigación que nutren el actual ecosistema de innovación científica en terapéutica.
En este contexto, es comprensible que, en la actualidad, los investigadores estén enfrascados en una carrera continua por encajar el conocimiento del que disponen sobre la enfermedad con la aparición de nuevos hallazgos científicos que refuercen a los anteriores, los complementen o los rebatan.
Entre la variedad mencionada de procesos que se creen involucrados en el desarrollo de la enfermedad se encuentra la teoría amiloide, según la cual los depósitos de beta-amiloide en el cerebro son una de sus características patológicas y, además, están implicados en el propio proceso de degeneración neurológica de este tipo de demencia.
Para explicar esta teoría (amiloide), la mayoría de los modelos de la enfermedad hasta la fecha se han centrado en la sobreproducción cerebral de la proteína beta amiloide, imitando así los raros casos de Alzheimer únicamente causados por el factor genético en humanos.
Sin embargo, en la gran mayoría de los casos de Alzheimer, la sobreproducción de beta amiloide en el cerebro se ha considerado como posible etiología de la enfermedad junto con la adopción de determinados estilos de vida que pueden desempeñar un papel también importante.
Pero la proteína beta amiloide no solo se encuentra en el cerebro.
Así, también podemos encontrarla en órganos periféricos e incluso en la propia sangre. En este último caso, es conocido que los niveles sanguíneos de beta amiloide se correlacionan de forma directa (si uno se incrementa el otro también) con la carga (cantidad) de amiloide a nivel cerebral y el deterioro cognitivo.
Aparte de muchas otras preguntas aún pendientes de ser resueltas, las que hoy motivan la entrada de este blog se resumen en estas dos, referidas ambas a la proteína beta amiloide sintetizada fuera del cerebro:
Dar respuesta a estas preguntas no ha sido posible hasta la fecha pues distinguir la proteína de las dos fuentes es, de por sí, un reto. Pero este doble enigma por fin ha sido resuelto.
Así, según el nuevo estudio de la Universidad de Curtin en Bentley (Australia), publicado por Lam et cols en la revista de acceso abierto PLOS Biology, la respuesta a las dos preguntas planteadas es la misma: SÍ.
Vayamos por partes.
Para responder a esta pregunta, los autores desarrollaron por ingeniería genética un tipo de ratón (denominado C57BL/6J) cuya peculiaridad es que produce beta amiloide humana sólo en las células del hígado. Es decir, no dentro del cerebro.
Y comprobaron que, esta beta amiloide humana producida a nivel hepático, no solo era transportada en la sangre de los ratones por lipoproteínas ricas en triglicéridos, (al igual que sucede en los humanos). Además, con posterioridad, pasaba al interior del cerebro, considerando los autores que su efecto a nivel de los capilares cerebrales puede ser fundamentales en el proceso de la enfermedad.
La respuesta a esta pregunta se obtuvo cuando los investigadores comprobaron que los ratones desarrollaban degeneración neurológica y atrofia cerebral, junto con inflamación neurovascular y disfunción de los capilares cerebrales, todas ellas comúnmente observadas en la enfermedad de Alzheimer.
Además, y más allá de los hallazgos en el tejido cerebral de los ratones afectados, los investigadores también comprobaron que estos ratones obtuvieron malos resultados en una prueba de aprendizaje lo que refleja el funcionamiento del hipocampo, que es la estructura cerebral esencial para la formación de nuevos recuerdos.
Los resultados de este estudio indican que la beta amiloide sintetizada fuera del cerebro tiene la capacidad de causar degeneración neurológica, por lo que los investigadores sugieren que la beta amiloide producida en el hígado es un potencial contribuyente a la enfermedad humana.
Además, y en caso de que esa contribución fuera significativa, consideran que los hallazgos podrían tener importantes implicaciones para la comprensión de la enfermedad de Alzheimer y su tratamiento pues como explica John C. L. Malmo, uno de los autores del artículo:
"Aunque ahora se necesitan más estudios, este hallazgo muestra que la abundancia de estos depósitos de proteínas tóxicas en sangre podría abordarse potencialmente a través de la dieta de una persona y de algunos fármacos que podrían dirigirse específicamente a la lipoproteína amiloide, reduciendo así su riesgo o ralentizando la progresión de la enfermedad de Alzheimer".
Tal y como explica Kauwe en su respuesta al artículo original, es posible que las terapias dirigidas contra el beta amiloide periférico, además del producido en el cerebro, puedan servir para amortiguar la toxicidad del amiloide cerebral, pero se precisa poner estos datos en contexto.
En primer lugar, es conocido que los niveles los niveles de beta amiloide en la sangre de ratones de tipo salvaje pueden ser modulados, bien mediante la administración periférica de un fármaco impermeable a la barrera hemato-encefálica o bien a través de los ácidos grasos de la dieta.
Pero se necesitan más estudios para establecer si las estrategias dirigidas periféricamente para reducir el Aβ serían o no beneficiosas para la función cerebral y la cognición en el contexto de la enfermedad de Alzheimer.
Además, los repetidos fracasos en alternativas terapéuticas basadas en la teoría amiloide hacen pensar que, dada la complejidad de la enfermedad, podría ser necesario reducir los niveles de beta amiloide en combinación con otros factores patogénicos de la enfermedad de Alzheimer.
En todo caso, para avanzar en nuevos hallazgos en este sentido, Kauwe confía en que los ratones transgénicos creados para el estudio comentado podrían usarse para seguir determinando el potencial terapéutico de modular la producción periférica de beta amiloide para reducir el riesgo de la enfermedad de Alzheimer.
