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La investigación clínica continúa avanzando en la búsqueda de nuevos tratamientos frente al alzhéimer, en este caso, con nuevos datos de una tecnología perteneciente a la vía anti-amiloide. Más concretamente, hace menos de una semana, el pasado 13 de marzo de 2021, se publicaron los resultados del estudio Donanemab in Early Alzheimer’s Disease (Donanemab en la enfermedad de Alzheimer en fase temprana) en el New England Journal of Medicine.
Hoy nos centraremos en ellos y levantaremos un poco la vista para ponerlos en contexto, haciendo un poco de historia y explicando algunos conceptos clave.
Pero como el abanico de tratamientos anti-amiloide en proceso de investigación es extenso, volveremos sobre el tema en nuestras próximas entradas. Y lo haremos asomándonos a nuestro Observatorio de Innovación Científica en Terapéutica para sobrevolar todas estas tecnologías sanitarias que, al igual que donanemab, actúan contra el alzhéimer apostando por la vía anti-amiloide como una ruta válida en la búsqueda de tratamientos alternativos.
Para entender mejor qué es donanemab recurriré a un tema de absoluta vigencia en estos días: las vacunas frente a la actual pandemia por COVID-19.
En este contexto, las vacunas son tecnologías específicamente diseñadas para que nuestro organismo, tras recibirla, genere anticuerpos específicos frente al único agente nocivo que la causa: un tipo concreto de coronavirus.
Es una estrategia que tiene sentido pues, si bien no evita que podamos ser infectados, sí prepara a nuestro organismo para que pueda identificar inmediatamente al virus en caso de infección y defenderse de él.
Pero existen otros modos de beneficiarnos de la acción terapéutica de los anticuerpos.
Gracias a la biotecnología y a la inmunología, hoy día contamos con diferentes técnicas que nos permiten incorporarlos a nuestro organismo desde un aporte exógeno, es decir, sin inducir a que sea nuestro cuerpo quien los genere.
Existen varios modos de lograr esto. Uno, sería la transfusión de plasma humano obtenido de un donante que cuente con dichos anticuerpos.
Otro modo, sería recurrir a anticuerpos obtenidos de especies no humanas que, previamente a su administración, son modificados a fin de aumentar su similitud con los anticuerpos producidos de forma natural por nuestro cuerpo. Es el caso de donanemab, un anticuerpo monoclonal humanizado.
Queda por ver el valor terapéutico de esta tecnología en el contexto de que la enfermedad de Alzheimer es una patología multicausal en la que intervienen numerosos factores a lo largo de un proceso crónico, progresivo y degenerativo.
| Qué hemos aprendido en esta sección |
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| Las actuales vacunas frente a COVID-19 inducen la formación de anticuerpos frente al único agente causante de la infección: el coronavirus SARS-CoV-2. Frente a la enfermedad de Alzheimer, pese a ser una enfermedad con múltiples causas y procesos involucrados en su desarrollo, también se ha pensado en nuestro sistema inmune como una posible solución en la investigación de nuevos tratamientos. Es el caso de donanemab, que no es una vacuna inductora de la generación de anticuerpos, sino directamente un anticuerpo específicamente dirigido frente a una de las lesiones característica del alzhéimer. |
Sí y muy amplia.
Para hacernos una idea de la relevancia de los anticuerpos monoclonales en la Medicina Moderna, basta decir que su descubrimiento fue lo que motivó que Niels K. Jerne, Georges J.F. Köhler y César Milstein recibieran el Nobel de Medicina en 1984.
Hoy por hoy, el uso de anticuerpos monoclonales es una práctica muy extendida en diferentes especialidades incluida la oncología (cáncer de pulmón, cáncer de colon, …), la reumatología (artritis reumatoide, artritis psoriásica, …), la neurología (esclerosis múltiple, …) o la gastroenterología (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, …), por mencionar algunas.
También lo es en patologías asociadas a pacientes cuyo perfil demográfico es similar al de los pacientes con alzhéimer (como la degeneración macular asociada a la edad, una enfermedad propia de la retina).
Por su propia razón de ser, todos los anticuerpos deben dirigirse contra “algo” que reconocen (célula, sustancia, …) y a lo que se unen de forma permanente y específica.
Es para lo que sirven y esos "algo" se denominan antígeno.
¿Con qué fin? Marcar el agente nocivo o antígeno a modo de baliza para que las células de nuestro sistema inmune lo identifiquen con facilidad y puedan destruirlo.
Decíamos, en el caso de las vacunas, el objetivo de los anticuerpos generados por nuestro organismo es un único agente infeccioso externo. Sin embargo, en el caso de donanemab, el antígeno no es un elemento invasor, sino que se localiza en una porción específica de las placas de amiloide, unas formaciones anormales y largamente descritas como lesiones típicas del cerebro con alzhéimer.
De este modo, donanemab marca las placas existentes como un objetivo a destruir por las células del cerebro encargadas de estas cosas (la microglía).
Por tanto, no hablamos de una tecnología diseñada para lograr una mejora de la cognición como efecto directo, sino que dicho beneficio cognitivo sería derivado de un efecto intermedio sobre las placas de amiloide.
Esta forma de actuar ha sido ya explorada con anterioridad en alzhéimer. El valor añadido en el caso de donanemab es que, durante su fase preclínica, no se detectó la aparición de microhemorragias cerebrales que sí tuvieron lugar con otras tecnologías.
Para entender mejor qué es esto de las placas de amiloide y porqué están tan vinculadas a la enfermedad de Alzheimer, abordaremos estas cuestiones un poco más adelante.
| Qué hemos aprendido en esta sección |
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| Los anticuerpos monoclonales son "viejos conocidos" de la Medicina en algunas de sus especialidades. Sin embargo, a pesar de diferentes avances que se han ido constatando en su proceso de desarrollo frente a la enfermedad de Alzheimer, aún no han llegado a constituirse como una alternativa válida de tratamiento en el caso de este tipo de demencia. |
El estudio publicado al que vamos a referirnos hoy está registrado en la base de clinicaltrials.gov con el identificador NCT04437511 y el acrónimo TRAILBLAZER-ALZ
Desde que comenzamos a escribir este blog, nuestro compromiso fue el de utilizar siempre fuentes de información de acceso abierto para, de este modo, permitir que nuestros lectores pudieran contrastar nuestros contenidos con las fuentes empleadas.
En este sentido, puesto que la publicación con los resultados del estudio no es de acceso abierto salvo en su resumen, las fuentes que hemos utilizado para escribir esta entrada son las recogidas en la siguiente tabla:
| Documento | Link a fuente de consulta |
|---|---|
| Ensayo clínico (en inglés) | Link |
| Resumen de la publicación (en inglés) | Link |
| Nota de prensa notificando resultados del estudio (en inglés) | Link |
La población del estudio TRAILBLAZER-ALZ estaba compuesta por 257 pacientes con una edad comprendida entre 65-80 años que presentaban:
Para conocer más sobre qué es el deterioro cognitivo en las demencias y, más concretamente, en la enfermedad de Alzheimer haz clic aquí.
El ensayo clínico con donanemab es un estudio de fase II.
Esto significa que, tras haber concluido su fase pre-clínica (previa al estudio en humanos) y la fase I en humanos sanos, donanemab está ya siendo investigado en enfermos reales con enfermedad de Alzheimer para determinar su eficacia y seguridad.
El estudio TRAILBLAZER-ALZ compara dos grupos: el de los pacientes tratados con donanemab y el de los tratados con placebo.
Elegir placebo como comparador en los ensayos clínicos es un recurso habitual cuando se quiere comparar el tratamiento en estudio con un estimador de lo que sucedería si dejáramos que la enfermedad siga su curso natural, sin intervenir.
El número de pacientes que fueron tratados con donanemab fue 131 y con placebo 126.
Donanemab se administra por vía intravenosa cada 4 semanas
De acuerdo con los datos ofrecidos en estudios previos que identificaron la dosis idónea de donanemab en términos de riesgo-beneficio, este fue administrado en el estudio TRAILBLAZER-ALZ bajo el siguiente régimen terapéutico:
Régimen que se mantuvo hasta que el amiloide había desaparecido, por lo que la administración de donanemab fue interrumpida en todos los pacientes en los que pudo constatarse este hecho.
Los resultados ofrecidos en el estudio se han obtenido tras un periodo de 76 semanas.
El objetivo principal de un ensayo clínico es aquel para el que se diseña el estudio y, por tanto, se basa en su variable más importante.
En este caso, a través de una herramienta de medida combinada denominada Escala Integrada de Calificación de la Enfermedad de Alzheimer (iADRS, por sus siglas en inglés) se determinó el nivel cognitivo de los pacientes y su nivel de competencia en actividades del día a día en dos momentos del estudio:
de forma que, al restarlas, se conocería el cambio sufrido por cada uno de los participantes del estudio entre estos dos momentos temporales.
Tras calcular la media del cambio en cada uno de los grupos (donanemab y placebo), dichas medias se compararon.
Los resultados obtenidos por donanemab fueron positivos y válidos desde el punto de vista estadístico, al ser significativos. Es decir, sin ser una tecnología sanitaria específicamente diseñada para actuar sobre parámetros clínicos como la cognición, sí logró obtener resultados positivos a este nivel.
Resumen de resultados del objetivo primario (cambio medio determinado a través de iADRS):
| Valor al inicio | Cambio en semana 76 | |
| Grupo placebo | 106 | -6,86 |
| Grupo donanemab | 106 | -10,06 |
Diferencia entre los grupos: -3,20
| Cómo se interpretan estos resultados |
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| El rango de valores de la escala iADRS va de 0 a 144, de forma que puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro cognitivo y funcional. Tras un periodo de 76 semanas, en ambos grupos se observó un deterioro cognitivo y funcional que fue mayor en el grupo tratado con placebo que en el tratado con donanemab. La diferencia en la puntuación obtenida de 3,20 puntos a favor del grupo tratado con donanemab supone el cumplimiento del objetivo principal del estudio, ralentizando el declive en un 32% en comparación con placebo. |
Los propios autores de la publicación del estudio TRAILBLAZER-ALZ concluyen que se requieren estudios más prolongados en el tiempo y con mayor volumen de pacientes en tratamiento con donanemab para determinar su eficacia y seguridad, lo cual es algo propio de toda fase II.
Por su parte, en la nota de prensa con el anuncio de los resultados comentados, la compañía promotora del estudio y propietaria de donanemab anuncia su compromiso a reproducir y ampliar los datos recabados en un segundo estudio, también de fase II denominado TRAILBLAZER-ALZ 2, que se encuentra ya activo y en fase de reclutamiento de pacientes.
Nota 8/4/2021: Con fecha de hoy, hemos identificado la puesta en marcha de un nuevo ensayo clínico de fase III con código NCT04437511 que, por el momento, no cuenta con centros en España.
En el momento en que se redacta esta entrada, no hay ensayos clínicos en España que investiguen donanemab.
No obstante, haremos un seguimiento de novedades a este respecto por si hubiera que actualizar esta sección del blog.
Dos de las lesiones más características que se pueden identificar en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer son:
Aunque estos no son, ni mucho menos, los únicos cambios conocidos a escala celular.
En este vídeo del canal de YouTube de TED en español se explican, hasta el minuto 2:50 ambas lesiones y además se revisa el alcance poblacional de la enfermedad y la correlación entre diferentes tipos de síntomas y las fases de la enfermedad:
La beta-amiloide es una proteína que puede localizarse en su forma normal en el cerebro humano sano. Su longitud, factor importante, puede variar en función del número de unidades o aminoácidos que la componen, pudiendo tener entre 36 y 43 de ellos.
La proteína beta-amiloide resulta de la escisión de otra proteína más grande (denominada precursor proteico amiloide o APP) que es “cortada” gracias a unas “tijeras biológicas” (conocidas como secretasas α, β y γ).
A consecuencia de ello, las proteínas beta amiloide más frecuentes son:
Ambas están presentes en las placas seniles de amiloide propias del alzhéimer, pero Aβ42 es más abundante.
Pero todo tiene sus tiempos.
Antes de terminar formando placas, las proteínas beta-amiloide sufren un proceso de acumulación.
Así, mientras en las etapas iniciales aparecen como unidades individuales (monómeros), ante la incapacidad del organismo de eliminarlos al ritmo en que se producen, estos monómeros van asociándose, formando estructuras con número de unidades progresivamente mayor (oligómero, prefilamentos, y protofibrillas) en un proceso que termina en la generación de depósitos en forma de placas seniles.
El término seniles no debe confundirnos.
Reciben este nombre, no porque la enfermedad de Alzheimer sea una manifestación del proceso normal del envejecimiento, sino porque, dentro de los dos tipos de placas amiloides que existen (difusas y densas), las primeras han sido localizadas en personas mayores con las funciones cognitivas intactas y, por tanto, sin enfermedad de Alzheimer.
Por su parte, las placas densas sí están presentes en el cerebro de personas con alzhéimer.
Según la hipótesis amiloide, las placas densas podrían ser responsables de una serie de cambios que acontecen a nivel de las neuronas o células nerviosas del cerebro, incluyendo:
De este modo, entre los principales motivos por los que podría considerarse que la proteína beta amiloide es clave en esta enfermedad se incluyen:
A día de hoy no, como tampoco lo es ninguna otra estrategia de investigación dada la complejidad de la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, es preciso mencionar que el fracaso de varios ensayos clínicos cuyas tecnologías se fundamentaban en la hipótesis amiloide ha generado una gran controversia en la comunidad científica, que si bien no ha descartado esta línea de trabajo, sí se ha replanteado la estrategia de investigación con este tipo de tecnologías.
El Dr. Pedro Modrego del Departamento de Neurología del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y el Dr. Antonio Lobo del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Zaragoza resumen algunas de las claves que podrían explicar aquel fracaso en su artículo del 22 de mayo de 2019 en la revista Future Medicine, apuntando en varias direcciones:
Además, el progresivo y cada vez más fundamentado conocimiento sobre los factores y procesos relacionados con el alzhéimer está abriendo nuevas rutas de investigación al margen de esta hipótesis de trabajo.
A futuro, determinar si finalmente la vía de los anti-amiloides es válida o no frente a la enfermedad de Alzheimer, dependerá de varias cosas:
| Qué hemos aprendido en esta sección |
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| Durante muchos años la ruta amiloide ha concentrado grandes esperanzas en la investigación de nuevos tratamientos frente a la enfermedad de Alzheimer. Pero la falta de resultados en fases avanzadas de desarrollo de varias tecnologías basadas en esta hipótesis sembró algunas dudas que obligaron a replantear la estrategia de investigación con ellos. Los resultados comentados y su continuidad en nuevos estudios validan la vigencia de una línea de investigación donde confluyen muchas otras tecnologías sanitarias. No obstante, el progresivo conocimiento de esta enfermedad en lo referente a sus causas y proceso de desarrollo amplía día a día el horizonte de investigación con nuevas líneas de trabajo. |
Antes de contestar a esa pregunta, mencionaré que efectivamente las hay y que son múltiples, tal y como hemos constatado en nuestro Observatorio de Innovación Científica en Terapéutica, recientemente aplicado en el ecosistema en Alzheimer, y corroborado con lo recogido en numerosas publicaciones científico-médicas y de otra índole.
Pero extender más esta entrada del blog sería inadecuado.
Por ello, emplazamos a los lectores a que completemos nuestra ruta anti-amiloide conociendo qué otras tecnologías están adscritas a ella, en próximas entradas del blog que pronto estarán disponibles.
Por supuesto, con posterioridad, hablaremos también de esas otras rutas a fin de acercarnos un poco más a conocer una enfermedad compleja, retadora y prioritaria para la investigación en terapéutica.
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Desde nuestro Observatorio de Innovación Científica monitorizamos la evolución de los avances científico-médicos en nuevos tratamiento, explotando nuestro conocimiento desde diversas sensibilidades, incluida la social, que es la que promueve este blog de divulgación.
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